“我和我的導師用了30年的時間解鎖了人參99%的成分。當我們把一個化合物含量富集到一定濃度時,它就可以像西藥一樣有效,甚至更有效。今天我說中草藥好,并不是因為我在做中草藥,而是我可以用世界通用的科學評價手段,把其功效一一呈現出來?!?/p>
我們有傳承數千年的中草藥文化,卻沒有能力解鎖其藥效,并把它帶到世界面前,其背后的根本原因在于我們自己也無法證明中草藥里真正起效的成分是誰?它們如何起效?但同時,作為經驗科學,中草藥的功效又是毋庸置疑,經得起實踐檢驗的。
那么,我們如何解決中草藥藥效不明確、作用機理不清晰的問題?三蟻科技的經驗是這樣的:
首先,要通過中草藥天然成分標準化,構建指紋圖譜大數據庫及其檢測方法的標準化,清晰地知道一個天然產物里面有多少種化合物、每一個化合物的分子結構式、每一個成分的具體含量、分子成分的比例關系。
其次,要解決有效成分定向富集的問題,在生產加工的過程中控制易吸收、活性強的藥效成分更多地生成。
最后,要有科學的藥效評價體系,要知道具體的作用靶點、通道、量效關系、以及分子協同效果。
今天,我僅從宏觀角度闡述其價值所在,具體的實驗設計方法,我們將在后面幾期的報道中詳細闡明。
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完成中草藥天然成分指紋圖譜及標準化
著手建立第一個國際標準
中草藥天然成分的標準化,是中草藥走向國際的基礎所在,是中草藥科學加工的前提,是判斷一款產品好壞最直接的根據。當然,難度和工作量也是極具挑戰的。
經過30多年的技術積累,三蟻科技的研發團隊已經從人參中找出了182種確切分子,成功破譯人參中99%的成分,在破譯天然產物藥效成分,實現相關產業從植物提取物到植物單體化合物跨越方面基本完成從0到1的突破,并能迅速實現從1到100的推廣應用。
目前,接受國家重大科技專項、重大新藥研發項目,以及科技部外國高端專家項目的資助,三蟻科技正在聯合中國藥科大學、暨南大學、廣州藥科大學、中醫科學院、大連大學、江南大學、美國哈佛大學、日本東京大學、九州大學、韓國科學院、慶熙大學、巴基斯坦坦費大學等,100余位院士、教授、博士推動國際標準。
這是由中國企業為主導的第一個國際標準,正式開啟了中國企業“為世界立法”的里程碑。我想今后會有越來越多的中國企業和項目涌現出來。
中草藥天然成分標準化,主要有以下價值:
1、 選出最佳的原料產地、節省成本。
好的藥材不等于好看的藥材,更不等同于貴的藥材。好的藥材應該是特定成分群含量高的藥材。我們在構建數據庫的過程中,發現一個普遍規律。藥材的種植區域、年限、土壤、溫度、光照、降雨量,會直接影響特定成分的生成。這也是天然植物溯源的價值所在,是中藥強調“道地”的根源所在。通過構建數據庫,就能篩選出最佳的產地。同時,我們拿到一款原料,也能反推出產地、年限等信息,避免以次充好。
2、構建質量標準、避免企業上當受騙、避免劣幣驅逐良幣
①、我們發現一些國外的“知名企業”利用國內檢測能力不足的特點,虛假標注含量。例如,我們協助客戶檢測某產品時,發現其含量僅為宣稱含量的5%,并且也不是宣稱的單體。構建標準體系,明確地標注每一個成分的具體含量,讓更多的企業參與競標,就可以大幅度地降低企業采購成本。②、避免以假充真。以人參為例,人參中已經發現功效成分的人參皂苷182種。人參根部和地上部位(莖、葉、花、果實)都含有人參皂苷,但是所含有的人參皂苷的種類和含量差異巨大,藥效差異極大、甚至藥效相反。經典名方中,使用的基本都是地下部位。但是,因為地上部分和地下部分成本相差幾百倍,很多不良廠家以地上部位提取物冒充地下部位提取物出售。地上部位含有的Ro等成分、會引起皮膚溶血,給產品安全帶來巨大風險。更為可怕的是,按照國家目前的標準、是無法鑒別這種作假的。所以,推動構建指紋圖譜大數據庫及檢測方法標準化迫在眉睫。
③、為加工工藝提供根據。中草藥加工工藝是中草藥現代化的核心所在,而有效成分檢測的標準化又是加工工藝開發的前提所在。中草藥天然成分是其發揮功效的物質基礎,而其和西藥(化學藥、抗生素藥)不同,西藥是小分子、直接起藥效。中草藥天然成分是前體化合物。也就是說,天然成分沒有功效或功效很低,需要轉化為另一種結構才起功效。有效成分標準化,可以為開發工藝提供理論依據。④、為功效測試及產品開發提供依據。只有明確地拆分、鑒定出單體成分,才能測試出藥物構象和藥效關系、量效關系以及分子藥物配伍的合理性。那么,檢測技術就是前提條件。
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加工工藝是產業化核心所在
在繼承中醫藥傳統加工技術和理論的基礎上,應用現代科學技術,整理、研究、弄清楚中藥加工的原始意圖和內在邏輯,將千百年來證明有效的加工方法,采用現代科學實驗研究其發揮作用的物質基礎,闡明其作用原理,并按照科學規范建立起質量監控指標和方法是中草藥產業應用的關鍵所在。在中草藥加工過程中,由于受到加熱、水浸以及酒、醋、藥汁等輔料處理,中藥成分發生了一系列變化:有的成分增加了、有的成分減少了,有的成分消失了,有的成分生成了。有的是質變、有的是量變;我們要研究清楚哪些是有益的變化,哪些是毒性成分,并發明有效成分群動態可控、組分明確、含量確切的加工方法。目前,我們按照所采用的加工方法不同把加工方法分為傳統方法和現代方法兩大類。
1、傳統方法
我們借助現代分析技術手段,從有效成分組分群的動態變化的角度看,中醫藥典籍中的文火、武火炮制(中草藥內源酶定向激活),金鍋鐵鏟(金屬離子對成分的影響),以及配伍加工(異種植物內源酶)都對功效成分、藥理活性產生較大影響。三蟻科技團隊通過激活人參內源酶,在不加入任何外來物質的前提下,僅控制溫度,可以把稀有人參皂苷的含量提高500倍。但是,這種加工方法的特點是產物復雜,十幾種化合物混合在一起,后期分離成本高。
2、生物工程加工方法
主要有生物合成法、微生物發酵法、植物組培法和酶轉化法。①、生物合成法:通過轉基因微生物來定向合成特定物質。該種方法,對于合成初級代謝產物,如:多糖、小肽類物質優勢較大。但是,對于次級代謝產物(調控類物質)難度較大。合成的中草藥天然產物成本高、含量低。②、微生物發酵法:直接把微生物摘種在中草藥里,通過固態發酵或液態發酵,來實現特定成分的富集。該種方法的優勢是工藝簡單、研發難度低,實際是酶轉化法的簡易版,也是利用微生物酶的作用。但是,受限于微生物培育量、培養環境等,批次穩定性差、轉化效率低,產物復雜,提純成本高。③、植物愈傷組織培養法:有效成分含量低,難以定向控制有效成分的富集。④、酶轉化法:首先培養微生物,再分離、濃縮、提純特定的酶蛋白。不同的酶蛋白,可以定向合成特定的單體化合物。特點是產品目的性強、可操作性強、產品純度高、分離成本低。缺陷是沒有現成的特異酶,需要投入大量的研發力量開發產酶菌株及特異酶。研發成本高、研發難度大。三蟻科技團隊上百名研發人員,經過30余年的努力,成功開發出10余萬種成分的生物合成,并在國際上,首次發現并命名了四種特異酶,開創了酶學新理論(不同于鎖鑰學說),發表SCI收錄期刊500余篇,引導同行發明文章18000多篇,開創了中草藥生物轉化技術學派,目前在許多大學發展為一門獨立的課程。
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科學的藥效評價體系是關鍵
幾十萬、上百萬種天然產物,如果我們一一去評測藥效、工作強度極大,是無法實現的。三蟻科技采用生物信息學技術手段,通過PCA建模,初篩有價值的化合物。通過數據庫、分子結構一致性分析、藥效一致性分析等方法,篩查出藥效概率高的化合物,再通過實驗驗證功能。我們發現許多單體化合物,在抗炎抗敏、敏感肌修復、抗衰、抗光老化、生發等領域,比化學藥和激素藥更有效。
當我們搭建了這種評價方法后,我們驚喜地發現,我們的植物單體成分的功效,一點也不比西方的產品功效弱。單體化合物的抗菌、抗炎效果,甚至可以超越激素及抗生素。在國際上,在抗衰老領域,我們發表了影響因子最高的文章,所使用的原料就是從中藥人參中提取的。
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三蟻科技是誰?
一個偉大的企業,一定是時代造就的,一定是解決了時代痛點。三蟻科技認為:世界美妝產業最大的痛點是功效。在這個偉大的技術變革時代,在這場技術革新的臨界點,誰能為產業鏈提供更高性價比的好原料、誰能為客戶提供功效確切的好產品,誰就掌握了成功的密碼。民族的,才是世界的。從《黃帝內經》到《神農本草經》,從《傷寒雜病論》到《本草綱目》,有太多的寶藏值得我們去挖掘。5000年的燦爛文化,就是我們汲取營養的根源。隨著中華民族國力的進一步提升,民族意識的進一步覺醒,必然會助推中國特色美妝產業的蓬勃發展。但是,我們也要清楚的意識到,寶藏需要提純才能煉成鋼鐵,中草藥寶庫也有太多的問題需要我們去解決。
從形而上學的層面看:我們要開啟上帝視角、打開全球視野。要想助推美妝產業升級,首先就要跳出民族中草藥產業,跳出“君臣佐使”的理論束縛,睜眼看世界。我們不能排斥先進的科學技術,而是要學習歐美日韓的科學框架,從植物化學、藥效學、藥理學、分子生物學、基因工程相關學科汲取營養,取其精華,為我所用。從形而下學的層面看:一是我們要解決中草藥藥理成分不明確,作用機理不清晰、藥效不確切的行業問題,破譯植物提取物的藥效成分,實現從植物提取物到植物單體化合物的跨越;二是要解決有效成分富集的問題,加工工藝是核心所在。三是藥效的評價方法要科學。要做到植物成分作用通道確切、靶點明確,以及起效濃度、最高濃度、量效關系的確切。采用現代科學技術手段,汲取5000年中醫藥文化,研發出成分明確、含量確切、機理明確、功效確切的高性價比好原料,是三蟻科技不變的初心;為世界美業立魂,讓世界用上有功效的中國好原料,是三蟻科技的責任和擔當。在產業的浪潮中,三蟻科技只是一只無足輕重的小螞蟻,但是我們堅信,當我們和經銷商、品牌方,搭建了產品平臺時,我們就是可以賦能美妝產業的“三蟻”科技,就是一個有創造力組織力的螞蟻兵團。
本文作者:肖永坤,藥學博士、醫學博士,三蟻科技聯合創始人、首席科學家;光亞集團董事會、董事;世界中醫藥聯合會標準委專家委員、副會長;韓國藥品標準化研究院高級研究員;中國科學院老專家技術中心主任研究員;原葵花藥業集團研究院院長、董事。
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